干细胞耗竭是衰老的重要特征之一。然而，补充基因增强的“年轻化”干细胞能否逆转机体衰老尚未得到充分验证。6月13日，首都医科大学宣武医院王思课题组联合中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组，在Cell杂志在线发表题为“Senescence-Resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates”的研究论文。该研究通过基因编辑技术增强人类干细胞中“长寿因子”FOXO3的活性，成功创造出抗衰间充质祖细胞（SRC），其具有抵抗自身衰老、抵抗衰老环境、抵抗恶性转化的三重抗性。在非人灵长类模型中证实，静脉输注SRC能够系统性地逆转衰老进程，使老年猴多器官的生物学年龄平均降低3.34岁，相当于人类生物学年龄减小约10年。

干细胞干预衰老的挑战

如何抵御体内的“衰老风暴”？

持续的炎症、代谢毒素滞留和氧化应激构成了衰老机体内恶劣的微环境，是导致外源干细胞存留率低和存留时间短的主要原因，也是阻碍干细胞移植临床应用的关键瓶颈。研究团队从长寿人群中获得启示，发现FOXO3基因是目前最受认可的长寿相关因子。

SRC长寿基因遗传改造原理

团队通过精准基因编辑技术，将人胚胎干细胞中FOXO3蛋白的两个关键磷酸化位点（Ser253/Ser315）替换为丙氨酸，从而增加了其核驻留和转录活性。由此分化出的SRC展现出显著特性：核内FOXO3活性提升了1倍，端粒延长了1倍，衰老标志物SA-β-Gal减少约90%；抵抗紫外线/过氧化氢等应激损伤的能力提升约2倍；分泌促炎因子IL-6降低约40%，且未显示出致瘤转化风险。

44周静脉输注

老年猴多器官“逆龄更生”

研究团队对19-23岁的老年食蟹猴（相当于人类57-69岁）进行了长达44周（约人类3年）的干预实验。对于SRC治疗组，每两周静脉输注SRC（200万细胞/公斤体重），而对照组则输注普通干细胞或生理盐水。

SRC治疗有效恢复老年猴海马体在脑功能网络中的重要性

结果显示，SRC输注组的食蟹猴在多个器官和组织层面表现出年轻化的表型：（1）大脑更生：SRC组老年猴皮质厚度增加约7%，海马区神经连接效率提升约10%，记忆任务准确率提高约10%；（2）骨骼新生：Micro-CT显示骨小梁体积增加约20%，骨质疏松显著改善；（3）生殖系统回春：卵巢单细胞转录组年龄逆转4.51岁，精子数量增加约50%；（4）血液年轻化：单细胞测序揭示外周血单核细胞衰老相关基因表达逆转32.65%，炎症因子TNF-α降低25%。

解码“逆龄密码”

外泌体是关键信使

机制研究表明，SRC的全身性抗衰效应主要源于其分泌的外泌体。蛋白质组分析发现SRC外泌体富含抗氧化、抗炎及DNA修复因子。给18月龄小鼠注射SRC外泌体近3个月，肝、肾、肌肉的生物学年龄逆转2.8-3.8个月。在人类神经元、卵巢细胞等5类衰老细胞中，SRC外泌体可清除蛋白聚集、修复核膜结构，延缓细胞衰老。

临床转化

开启“干细胞抗衰老”新阶段

SRC治疗延缓灵长类多器官衰老

该研究实现了细胞治疗领域的三个突破：（1）建立灵长类多器官衰老量化体系——整合61种组织转录组与DNA甲基化数据，绘制“衰老地图”；（2）开发通用型基因增强干细胞产品——无需配型、可无限扩增、具备成为“现货型”药品的临床转化潜力；（3）揭示外泌体介导的跨器官协同抗衰机制——为无细胞疗法提供新路径。

中国科学院动物研究所研究员刘光慧、首都医科大学宣武医院研究员王思和中国科学院动物研究所研究员曲静为论文的共同通讯作者。首都医科大学宣武医院副研究员雷敬辉、中国科学院动物研究所特别研究助理辛子娟、中国科学院生物物理研究所研究员刘宁、首都医科大学宣武医院博士研究生宁太鑫、首都医科大学宣武医院助理研究员经瑛、中国科学院生物物理研究所博士研究生乔易成为论文的并列第一作者。该研究得到首都医科大学宣武医院赵国光教授、解放军总医院付小兵教授、北京协和医院朱兰教授、中山大学项鹏教授、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员、宋默识研究员、马帅“致一”研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、四川大学华西医院杨家印教授的指导及支持。